2023年6月7日，国际精神病学顶级期刊《Biological Psychiatry》在线发表了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室夏明睿课题组及其合作者的研究论文“Mapping neurophysiological subtypes of major depressive disorder using normative models of the functional connectome”。该研究利用从儿童青少年到老年阶段的静息态功能磁共振成像多中心大数据，定量刻画了抑郁症患者脑功能连接组的个体间异质性，并揭示了两种具有不同脑功能连接组异常模式的神经生物学亚型及其临床关联和药物治疗评估中的价值（Sun et al. 2023）

                                         

抑郁症是全球范围内发病率最高、疾病负担最严重的精神疾病之一，可在儿童青少年到整个成年时期起病，抑郁症临床表现的多样性为疾病的诊治带来了巨大挑战。研究表明，抑郁症是一种以脑连接组异常紊乱为典型特征的精神疾病，课题组前期的研究揭示了抑郁症患者在群体水平上显著的脑功能网络组织模式异常（Xia et al. 2019; Xia et al. 2022b），但组间差异的效应量较小，提示患者个体之间存在巨大差异。对抑郁症患者脑功能网络异常的个体差异程度进行定量刻画，并建立可重复的基于人脑连接组的抑郁症神经生物学亚型至关重要，能够为理解抑郁症复杂的病理机制提供创新理念，并为患者治疗方案优化提供客观指导。

课题组通过与国内多家临床医院和研究机构密切合作，建立了一个包含2227名受试者（1148名抑郁症患者和1079名健康对照，年龄范围从11岁到93岁）的脑影像多中心大数据库。该研究首先建立了健康受试者每个脑区功能网络连接强度随生命周期变化的规范模型。通过将抑郁症患者与该功能连接强度规范模型进行比较，定量刻画患者脑功能连接强度的异常偏离。显著正偏离主要位于前额叶皮层、楔前叶、角回和皮下区域，而显著负偏离则广泛分布在全脑，特别是内侧感觉运动皮层和颞叶。值得注意的是，这种异常模式存在极大的个体间差异，不超过4%的被试在同一脑区呈现异常（图1）。

图1 脑功能连接组学规范化模型和抑郁症患者个体偏离

基于患者脑功能连接强度的偏离模式，研究者通过聚类分析识别出了两种神经生物学亚型（图2）。其中，亚型1表现出更严重的偏离水平，在默认网络、边缘系统和皮下区域表现出正偏离，在感觉运动、背侧注意和腹侧注意网络表现出负偏离。而亚型2的偏离相对较低，并且其偏离模式与亚型1相反。通过比较亚型划分比例的跨中心差异和留一中心交叉验证，研究发现该亚型划分具有较高的可重复性。

图2 抑郁症神经生物学亚型的脑功能连接组学差异

研究者进一步比较了这两种神经生物学亚型在临床表现上的差异，发现严重偏离亚型（亚型1）患者的年龄和用药比例更高，汉密尔顿抑郁量表的自杀子评分也更严重，而中度偏离亚型（亚型2）患者则表现出更严重的汉密尔顿抑郁量表工作与兴趣子评分和抑郁情绪子评分。基于纵向追踪的子数据集，研究发现只有严重偏离亚型的患者在基线期的功能连接强度偏离模式能够显著预测其在6个月后的抗抑郁药物治疗效果（图3）。这些发现表明，患者不同的临床表现和疗效预测背后存在着不同的神经生物学异常机制。

图3 抑郁症神经生物学亚型的临床表现差异

最后，研究团队通过在不同功能连接强度计算阈值、不同显著偏离定义阈值以及性别和年龄子组下进行分析，验证了上述结果的可重复性。

该研究基于多中心静息态功能磁共振影像数据集，定量揭示了儿童青少年到老年期抑郁症患者脑功能网络异常的个体差异，并识别了两种具有不同脑异常模式和临床表现的神经生物学亚型。这些研究结果加深了我们对抑郁症患者临床表现异质性神经机制的理解，对于患者特异性的神经生物学分类诊断、抗抑郁药物治疗策略选择、神经调控治疗个体化方案优化等抑郁症诊疗的临床问题具有重要价值。

该研究的第一作者是孙晓艺博士，通讯作者是夏明睿副教授。论文的合作作者包括北京师范大学的贺永教授和王文旭教授，中南大学湘雅二医院的李凌江教授，北京大学第六医院的司天梅教授，郑州大学第一附属医院的程敬亮教授，四川大学华西医院的龚启勇教授，广州中医药大学第一附属医院的邱士军教授，中国医科大学附属第一医院的王菲教授和汤艳清教授，重庆医科大学第一附属医院的谢鹏教授，西南大学的邱江教授，阳明大学的林庆波教授，昆明医科大学第一附属医院的许秀峰教授，以及各团队的老师和研究生等。该研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究专项”青年科学家项目、国家自然科学基金创新研究群体和面上项目以及北京市科技新星等项目的资助。

参考文献：

Sun, X., J. Sun, X. Lu, Q. Dong, L. Zhang, W. Wang, J. Liu, Q. Ma, X. Wang, D. Wei, Y. Chen, B. Liu, C.-C. Huang, Y. Zheng, Y. Wu, T. Chen, Y. Cheng, X. Xu, Q. Gong, T. Si, S. Qiu, C.-P. Lin, J. Cheng, Y. Tang, F. Wang, J. Qiu, P. Xie, L. Li, Y. He and M. Xia (2023). "Mapping neurophysiological subtypes of major depressive disorder using normative models of the functional connectome." Biol Psychiatry. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.05.021.

Xia, M., T. Si, X. Sun, Q. Ma, B. Liu, L. Wang, J. Meng, M. Chang, X. Huang, Z. Chen, Y. Tang, K. Xu, Q. Gong, F. Wang, J. Qiu, P. Xie, L. Li, Y. He and D. I.-M. D. D. W. Group (2019). "Reproducibility of functional brain alterations in major depressive disorder: Evidence from a multisite resting-state functional MRI study with 1,434 individuals." Neuroimage 189: 700-714.

Xia, M., J. Liu, A. Mechelli, X. Sun, Q. Ma, X. Wang, D. Wei, Y. Chen, B. Liu, C. C. Huang, Y. Zheng, Y. Wu, T. Chen, Y. Cheng, X. Xu, Q. Gong, T. Si, S. Qiu, C. P. Lin, J. Cheng, Y. Tang, F. Wang, J. Qiu, P. Xie, L. Li, D.-M. W. Group and Y. He (2022). "Connectome gradient dysfunction in major depression and its association with gene expression profiles and treatment outcomes." Mol Psychiatry 27(3): 1384-1393.