2024年5月2日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室李淑宇教授和贺永教授团队合作，在Cell Reports发表了题为“Development of segregation and integration of functional connectomes during the first 1000 days”的研究论文。该论文综合采用无创脑功能成像技术、认知发展和转录组数据，揭示了生命早期1000天人脑功能连接组网络分离与整合的发育规律及其与认知发展的关系，并阐明了功能连接组早期发育的潜在分子机制。
世界卫生组织和联合国儿童基金会将生命早期的1000天定义为生长发育的“机遇窗口期”。在此期间，脑的结构和功能迅速发育，认知能力随之出现和发展，为个体今后的脑智发育和健康发展打下坚实基础。然而，目前对人脑功能早期发育的了解仍然有限。研究表明，功能分离与整合是人脑的基本组织原则，是人类高级认知加工所依赖的脑网络基础。揭示生命早期阶段人脑功能连接分离与整合的形成、发育规律及其分子机制，以及与认知发展的关系，十分重要。过去的研究通常受到婴幼儿脑成像数据收集难度的限制，样本量较小或聚焦于较窄的年龄范围，并未能系统地描绘儿童早期脑连接组图谱的时空动态变化。
该研究利用国际公开的高质量大样本数据集“发育脑连接组计划”（Developing Human Connectome Project, dHCP）和“婴幼儿脑连接组计划”（Baby Connectome Project, BCP）中的静息态脑功能磁共振成像数据（包括665名婴幼儿的930次纵向扫描，年龄范围从妊娠28周到3岁），结合复杂网络分析技术和广义加性混合模型，研究了人脑连接组功能分离与整合的发育规律。研究发现，在生命早期，人脑初级感觉运动区、视觉区、语言区、以及默认网络和执行控制系统的功能连接强度表现出不同的发育特点，在此过程中伴随着大量局部连接和部分全局连接的变化，并且高级联合皮层区域逐渐取代部分初级皮层区域成为脑网络的枢纽区域（图1）。同时，在全局水平上，表征功能分离的聚类系数发育规律呈现倒U型，而表征功能整合的网络效率发育轨迹呈现U型变化，且在体素水平上两者的发育轨迹皆呈现沿着脑皮层前后轴变化的规律（图2）。基于脑网络模块化的分析结果显示，系统内的连接和模块化指数表现出类似的发育模式，功能模块发生了动态重组，感觉运动皮层和视觉皮层的功能模块逐步发育成熟（图3）。
图1 功能连接强度的发育具有时空异质性
图2 功能分离和整合的发育轨迹沿皮层A-P轴呈现空间异质性
图3 功能模块动态重组规律
此外，该研究采用支持向量回归方法构建了个体认知发展预测模型，发现出生时的脑功能连接强度、功能分离和整合指标能够显著预测幼儿在1.5岁时的认知及语言发展水平（图4）。最后，该研究利用公开的发育转录组数据集（BrainSpan Atlas），发现儿童早期脑功能连接组的发育模式与微观神经发育过程（如树突发育、突触发育、神经元分化、神经元迁移、轴突发育和髓鞘化等）、代谢过程（如有氧糖酵解和氧化磷酸化等）相关的基因表达有关，从而揭示了脑功能早期发育的潜在分子机制（图5）。
图4 新生儿脑功能网络指标预测1.5岁时幼儿的认知和语言发展
图5 功能连接强度的发育与微观神经发育过程和代谢过程相关的基因表达有关
综上，该研究综合采用脑功能影像-认知心理-基因表达数据，解析了生命早期1000天人脑功能连接组图谱的时空动态发育规律，揭示了脑功能分离和整合的早期形成和发育规则及其潜在的生物学基础，为阐释发育早期的脑-认知-基因关联机制填补了知识空白。
该论文第一作者为实验室博士后李琼玲博士，李淑宇教授和贺永教授为本文共同通讯作者，合作者包括来自北京师范大学、北京航空航天大学和北京大学第三医院的老师和同学。该研究获得了国家自然科学基金重点项目和创新研究群体等项目的资助。
参考文献：
[1] Li Q, Xia M, Zeng D, Xu Y, Sun L, Liang X, Xu Z, Zhao T, Liao X, Yuan H, Liu Y, Huo R, Li S, He Y (2024) Development of segregation and integration of functional connectomes during the first 1,000 days. Cell Reports. 43(5):114168.
[2] Cao M, He Y, Dai Z, Liao X, Jeon T, Ouyang M, Chalak L, Bi Y, Rollins N, Dong Q, Huang H (2017) Early development of functional network segregation revealed by connectomic analysis of the preterm human brain. Cereb Cortex 27(3):1949-1963.
[3] Cao M, Huang H, He Y (2017) Developmental connectomics from infancy through early childhood. Trends Neurosci 40:494-506.
[4] Zhao T, Xu Y, He Y (2019) Graph theoretical modeling of baby brain networks. NeuroImage 185:711-727.
