注意缺陷多动障碍(Attention Deficit /Hyperactivity Disorder，简称ADHD)是一种常见的儿童神经发育障碍性疾病，我国儿童期患病率约为6.4%。注意缺陷、冲动和多动是本病的三大核心症状，可引起儿童学习障碍、情绪障碍以及社会关系和适应障碍，对患者的学业、职业和生活等方面产生广泛的消极影响[1-4]。
药物治疗是ADHD的一线治疗手段，其中常用的治疗药物包括以哌甲酯为代表的中枢兴奋剂和以托莫西汀为代表的非中枢兴奋剂，临床观察发现，这两种药物治疗的平均有效率约为70%，还有30%没有改善，疗效也存在很大个体差异。目前尚无可靠的工具预测药物治疗ADHD的疗效，以及哪种药物对ADHD个体最有效。临床治疗仍采用逐药试错的方法，可能延误治疗时机，使患者经历不必要的不良反应和经济负担。
针对上述问题，北京师范大学心理学部认知神经科学与学习国家重点实验室隋婧课题组与北京大学第六医院孙黎课题组合作，于2024年10月10日在Lancet子刊eClinicalMedicine在线发表了题为“Functional Imaging Derived ADHD Biotypes Based on Deep Clustering: A Study on Personalized Medication Therapy Guidance”的研究论文，提出了基于图卷积的深度聚类算法，识别了两类ADHD生物亚型，并在多中心数据集验证。结果显示，基于脑功能影像的生物亚型可能为ADHD药物治疗提供更优化的个体选药方案，在精准诊疗领域具有极大的应用前景。
目前已有的基于磁共振脑影像的ADHD亚型研究多基于单纯症状的临床亚型划分，研究发现相对零散。考虑到基于神经影像的数据驱动方法和多源信息中的多变量关系有可能更好地揭示ADHD潜在的神经异质性，本研究提出了一种基于图卷积网络的生物亚型检测方法(Graph Convolution Network-based Biological Subtype Detection, GCN-BSD)，可联合脑功能网络连接和人口表型数据来构建群体图，并基于此在ABCD公开数据集对1069名9-11岁的ADHD青少年患者进行深度聚类；并在北大六院的130名ADHD儿童青少年患者的独立数据集上进行验证，得到了两个可稳定重复的ADHD生物亚型。之后进一步分析了两个亚型在认知、临床症状和受损脑网络的差异，以及在本地的纵向治疗追踪队列中，两种ADHD亚型对两类药物(MPH vs ATX)治疗疗效的差异，分析流程图和多中心重复验证结果如图1。
图1 青少年ADHD亚型识别和多中心交叉验证
与其他聚类算法相比，本文提出的GCN-BSD方法对于ADHD患者的聚类取得了更好的结果，如图2b所示；首先通过聚类指标计算，确定分为两个ADHD生物亚型(图2a, e), 并发现两个亚型在ABCD发现集中存在认知功能的显著差异(图2c)，其中亚型1的认知能力显著高于亚型2，尤其表现在流体智力(p=3.09×10-8)和总智力(p=2.61×10-7)。在多个经济环境影响因子上，亚型1也显著优于亚型2，表现为更高的父母教育程度以及家庭收入(图2f. 母亲教育程度：p=0.001，父亲教育程度：p=0.02，家庭收入：p=1.11×10-4)。同时，在PKU验证集中，两个亚型在多动/冲动和症状总分上显示出明显的差异(图2c)，亚型2在多个关键症状上
图 2 GCN-BSD的验证及ADHD亚型指标的组间差异
比亚型1表现更差(RS-多动/冲动：p =4.97×10-4，RS-总评分：p =3.82×10-3，CPRS-冲动-多动：p =8.67×10-3，CPRS-ADHD指数：p =0.01, CPRS指康纳斯父母评定量表)。
进一步，我们使用线性混合效应模型评估了两类ADHD生物亚型分别接受ATX或MPH治疗后的临床疗效情况，追踪时间包括服药前(基线)和治疗后第1,2,3,4,8周(图3a, c)。结果发现，在注意力缺陷(RS-IA: F=6.57，p=0.01)、多动/冲动(RS-HI: F=5.95，p=0.02 , CPRS-ADHD index: F=5.27，p=0.02)、总评分(RS-总分: F=8.43，p=4.19×10-3)中均存在显著的时间-亚型的相互作用(图3b)，表明随着治疗过程的进行，亚型1和亚型2表现出不同的药效响应，亚型1的症状改善显著优于亚型2。而在考虑不同生物亚型ADHD对不同药物的治疗响应时，发现亚型-药物在多动冲动症状(图3c, CPRS-IH: F=4.87, p=0.03; CPRS-ADHD指数: F=4.96，p=0.003)中存在显著的相互作用：亚型1使用哌甲酯(MPH)的疗效优于托莫西汀(ATH)，且具有更小副作应(身心问题：F=4.89，p=0.03)。该研究提示, 基于脑功能网络的神经生物分型有望指导ADHD患者的个性化精准用药，为提升青少年ADHD的治疗有效率，降低药物副反应，提供了科学依据, 有望为患者带来更好的治疗体验。
图 3 亚型的用药反应分析结果
本文的第一作者为中国科学院自动化研究所的冯艾晨博士生，北京师范大学的支冬梅博士和北京大学第六医院的冯源博士为共同第一作者，通讯作者为北京师范大学的隋婧教授，佐治亚理工学院的Vince Calhoun教授和北京大学第六医院的孙黎教授。本研究受到科技部2030重大专项、国家自然科学基金、中国博士后基金和北京师范大学等资助支持。
论文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537024004553
参考文献：
[1] Feng, A., Zhi, D., Feng, Y., Jiang, R., Fu, Z., Xu, M., Zhao, M., Yu, S., Stevens, M., Sun, L, Calhoun, V., Sui J. 2024. Functional imaging derived ADHD biotypes based on deep clustering: a study on personalized medication therapy guidance. eClinicalMedicine, 77, 102876.
[2] Luo, N., Luo, X., Zheng, S., Yao, D., Zhao, M., Cui, Y., Zhu, Y., Calhoun, V.D., Sun, L. and Sui, J. 2023. Aberrant brain dynamics and spectral power in children with ADHD and its subtypes. European Child & Adolescent Psychiatry, 32(11), pp.2223-2234.
[3] Feng, Y., Zhi, D., Zhu, Y., Guo, X., Luo, X., Dang, C., Liu, L., Sui, J. and Sun, L. 2024. Symptom-guided multimodal neuroimage fusion patterns in children with attention-deficit/hyperactivity disorder and its potential “brain structure-function-cognition-behavior” pathological pathways. European Child & Adolescent Psychiatry, 33(7), pp.2141-2152.
[4] Guo, X., Yao, D., Cao, Q., Liu, L., Zhao, Q., Li, H., Huang, F., Wang, Y., Qian, Q., Wang, Y. and Calhoun, V.D., 2020. Shared and distinct resting functional connectivity in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Translational psychiatry, 10(1), p.65.
