3月6日，《自然•神经科学》（ Nature Neuroscience）在线发表了北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室章晓晖教授课题组关于大脑关联学习的内嗅皮层−海马环路机制的重要发现。此论文将作为封面推荐文章正式发表于4月刊《自然•神经科学》。
    当我们在探索一个新环境或城市时，不但需要锚定自己的空间位置，同时也收集标定周边环境和物体的特征，并将这两方面信息关联在一起形成可描述的场景记忆在大脑中存储。我们大脑的内侧颞叶中一个形状类似海马的结构体 “海马”与其相连的内嗅皮层是负责和执行这些功能的关键神经网络。内嗅皮层−海马神经网络是大脑学习、形成场景（陈述式）记忆、以及执行空间导航的关键中枢，其中最瞩目证据来自于对H.M.病人顺行性失忆症的研究、以及2014年诺贝尔奖获得者约翰·奥基夫（ John  O’Keefe）、梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和爱德华·莫泽（Edvard Moser） 教授发现的海马“位置细胞”和内嗅皮层“网格细胞”。                      图1，内、外侧内嗅皮层→海马CA1的长程通路和直接通路
 
        内嗅皮层是大脑皮层加工后的感觉信息进入海马体的“闸门”（gate）。一般认为，空间位置（ where）和物体特征（ what，如气味、形状和声音等）信息分别由内侧和外侧内嗅皮层输入海马体进行关联、学习和记忆。 早在1893年，西班牙神经解剖学家拉蒙-卡哈尔（Ramón y S. Cajal）已基本描述了内嗅皮层→海马体连接并存两条经典通路，即长程通路：内嗅皮层第2层 →海马齿状回(DG)→CA3→CA1区；短程或直接通路：内嗅皮层第3层→CA1区（图1）。但是，至今对内嗅皮层→海马神经元之间怎样形成特异连接通路来传递不同信息、又如何参与海马学习等基本问题的了解仍不清楚。
        在《自然-神经科学》发表的工作中，博士研究生李一丁及其他合作者首先利用光遗传学技术和自主研发的激光快速刺激系统详细地解析了内嗅皮层-海马体直接通路的突触连接规则。他们发现，外侧内嗅皮层（编码嗅觉等非空间信息）兴奋性投射选择性地与海马体CA1区一类表达calbindin、形态复杂的锥体细胞直接突触；但内侧内嗅皮层（编码空间信息）兴奋性投射则支配CA1区所有锥体细胞。内、外侧内嗅皮层的兴奋性投射同时支配大部分CA1区抑制性中间神经元，但它们的抑制性投射都只与CA1区小部分锥体细胞和中间神经元。这些翔实的直接通路连接规则的解析结果提示，内嗅皮层直接通路将空间和非空间神经信息差异性传递入海马CA1区神经元，其中CA1 复杂锥体细胞同时接受两类信息。                      图2：解析得到内嗅皮层→CA1直接通路的投射规则
        研究团队进一步发现，采用光遗传学方法（Arch或NpHR）抑制外侧内嗅皮层→CA1 复杂锥体细胞的兴奋性突触传递、或CA1 复杂锥体细胞的放电活动皆可显著地延缓小鼠嗅觉关联学习。但光遗传方法抑制内侧内嗅皮层→CA1锥体细胞直接通路、或内、外侧内嗅皮层→海马齿状回长程通路却不影响动物学习行为（图3a-c）。利用在体光电极（op-tetrode）记录海马体CA1区神经元的嗅觉相关放电活动发现，复杂锥体细胞放电在学习中更显著地建立对气味线索的不同偏好性。这些实验发现从细胞、突触连接、学习行为和神经放电层次上首次系统地揭示了在经典的内嗅皮层 →海马直接通路中存在一个特异神经通路参与大脑关联学习，并且海马体CA1区存在一类复杂锥体细胞负责加工和关联不同的输入信息。这些重要发现为剖析海马环路和学习记忆机制了奠定了重要基础。如所示照片所诠释，海马体的关联学习如特定角度的光照一般，将分散无关联的积木块的阴影组构成一个完整海马图案（图3）。                       图3：光遗传学抑制内嗅皮层→CA1 复杂细胞直接通路延缓小鼠嗅觉关联学习、以及光影构建海马图案。
     这项研究主要由章晓辉教授课题组的博士生李一丁完成，华东师范大学林龙年教授和博士生徐佳敏、华中科技大学曾绍群教授和刘亚丰博士、中科院神经科学研究所李澄宇研究员课题组、中科院武汉病毒研究所罗敏华研究员课题组、以及北京大学滕俊琳和陈建国教授课题组参与了合作研究。此研究获科技部973项目（2011CBA00403）资助。
 
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Yiding Li, Jiamin Xu, Yafeng Liu, Jia Zhu, Nan Liu, Wenbo Zeng, Ning Huang, Malte J Rasch, Haifei Jiang, Xiang Gu, Xiang Li, Minhua Luo, ChengyuLi, Junlin Teng, Jianguo Chen, Shaoqun Zeng, Longnian Lin, and Xiaohui Zhang* (2017) A distinct entorhinal cortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning. Nat Neurosci. doi:10.1038/nn.4517
http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4517.html