2022年8月6 日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室薛贵教授课题组在Nature Communications在线发表了题为A cognitive neurogenetic approach to uncovering the structure of executive functions的研究论文，作者使用认知神经遗传学方法揭示了执行功能的结构及其神经遗传学机制。
认知神经科学的一个核心任务是了解心理功能如何被映射到不同的大脑基质上。然而，由于认知结构的多面性以及心智和大脑之间的多对多映射，这类研究仍然面临艰巨的挑战。薛贵教授课题组一直致力揭示不同认知能力的分离的神经机制。为此，课题组与西南大学合作，在过去的十年，创建了”中国青年成人认知神经遗传研究”（CNSCYA）数据库，该项目从北京和重庆招募了2500多个汉族青年，旨在探索人类认知的遗传和神经机制。
课题组早期的工作揭示了不同阅读能力的神经机制(He et al., 2013)；以及冷、热决策的神经机制(Wang et al., 2016)。
在本研究中，作者提出用一种认知神经遗传学的方法来揭示执行功能的结构。该方法使用了CNSCYA项目中收集的9个执行功能（Executive Functions, EFs）任务（n=2110）,部分被试的全基因组数据（n=1454）和静息态磁共振数据（n=870）。作者整合了遗传、神经和行为数据来研究执行功能的结构（图1）。
图1. 本研究的流程图。a. 在行为数据上用验证性因子分析（CFA）测试候选模型；b. 使用神经数据来约束基于行为数据的模型；c. 整合CPM和NeuroSynth来识别所选模型中每个成分的相关脑区；d. 使用遗传数据约束基于行为数据选择的模型，并基于AHBA来表征执行功能成分的遗传结构；e. 执行功能成分的基因-大脑-行为通路分析。
首先，为了全面考察EFs的结构，作者比较分析了基于三种最常讨论的EF成分（即抑制[I]、更新[U]和转移[S]）的所有可能的12个候选模型，得到了五个具有良好拟合参数的模型（表1）。该结果不仅重复了之前受到广泛关注的两个模型：“抑制+更新+切换”模型（I+U+S），“共同+更新特异性+切换特异性”模型（C+U+S）；而且拓展考察了由共同成分和一个特异性成分组成的模型，并且发现“共同+切换特异性”模型（C+S）拟合良好。
表1 12个执行功能模型的拟合结果拟合良好的模型用黑体字表示
其次，作者使用静息态功能磁共振数据和基于脑连接组的预测模型（CPM）进一步考察了这五个模型。目的是确定一个模型，其执行功能成分可以通过分离的脑连接模式进行预测。CPM结果显示，只有 “C+S”模型中的所有潜变量成分可被大脑连接模式成功预测（图2）。
图2 用个体功能连接模式预测五个良好匹配模型中的成分的因子得分。I=抑制或抑制特异性; U=更新或更新特异性; S=切换或切换特异性; U/I=(更新=抑制); C=共同。
进一步的分析发现，预测共同和切换特异性成分的连接边的重叠度不显著，表示该模型中的两个成分在神经机制上是分离的（图3）。
图3 与执行功能成分相关的功能连接边的重叠度。a. "I+U+S"模型中抑制和更新成分的重叠；b. "C+I+S"模型中共同和移位特定成分的重叠；c. "C+U+S"模型中共同和移位特定成分的重叠；d. "C+S"模型中共同和移位特定成分的重叠。
为了进一步验证CPM结果，并确定与这两个执行功能成分相关的脑区，作者将CPM结果与NeuroSynth (https://www.neurosynth.org)的元分析结果进行了联合分析（图4）。结果发现与共同成分相关的脑区是额中回（MFG），而切换特异性成分的相关脑区是旁扣带回（Paracingulate）和枕叶外侧皮质（LOC）（图4g）。
图4 整合CPM与NeuroSynth的结果。a~f. Neurosynth元分析结果图。g. NeuroSynth 与CPM结果重叠图。
之后，为了整合基因、大脑和认知，作者基于艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）来探索不同执行功能成分的遗传结构。具体是，根据上述研究发现的共同和切换特异性成分对应的脑区，通过AHBA找到在这些脑区表达增强的基因集，并估计了候选基因集在两个执行功能成分上的富集模式(表2)。结果显示在额中回表达增强的基因集只对共同成分的遗传度有富集贡献，而在旁扣带回表达增强的基因集则只对切换特异性成分的遗传度有富集贡献，证明了这两个执行功能成分在遗传机制上的双分离。
表2 基于AHBA确定的候选基因集在执行功能成分上的富集模式
上述结果显示"C+S"模型中的成分在行为、神经和基因水平上是分离的。在最后的分析中，作者应用了高维中介模型来进行“基因-大脑-执行功能成分”通路分析 (图5)。结果表明，在额中回表达增强的基因通过调节该脑区的功能连接进而影响执行功能共同成分的得分。
图5 高纬度中介模型分析结果
本研究具有重要的方法学、理论和临床意义。在方法上，现有的研究常常试图通过行为模型拟合来描述心理建构的本体，而这缺乏神经方面的证据支持。元分析方法提供了一个强大的、可扩展的、相对经济的选择，但是却不能实现对认知结构、大脑激活和大脑认知图谱的精确划分。本研究中，作者在一个健康、同质的成人群体中收集了一个相对较大的基因-大脑-行为数据集。基于这个丰富的数据集，作者确定了一个在行为、神经和遗传多层面上拟合良好的EFs模型。更重要的是提供了一个综合的数据驱动的框架来揭示复杂的心理结构。该框架与基于知识的系统方法（如认知图谱）相结合，可以对心理结构及其神经和遗传机制进行更详细和系统的描述，并推动认知神经科学的理论发展和转化应用。
从理论上讲，作为核心认知功能之一，EFs影响的认知过程对日常生活、学习和工作极为重要。本研究揭示的共同成分的 "基因-大脑-行为 "途径，突出了EFs的整体性。同时，共同和切换特异性成分与其他认知功能对关系强调了EFs的稳定性和灵活性。这一发现为进一步了解 EF 与其他认知（如智力、注意力和记忆力）之间的关系奠定了基础，还可以用以指导未来的干预研究，通过认知训练或有针对性的大脑刺激或两者兼而有之，来加强EFs能力及致实现效果迁移。
在临床上，EFs的功能障碍被认为是多种精神疾病的共同风险因素，包括精神分裂症、抑郁症和注意力缺陷多动症。现有研究主要使用复杂任务（如语言流畅性）或一些简单的EF任务来估计患者的EFs功能障碍，这使得很难准确量化与精神病理学特定方面相关的EF损伤的性质。通过研究这些疾病人群中共同的和特异性成分，可以帮助更好地了解不同疾病的整体性和可分离性以及对应的EF功能受损情况，从而改善诊断和治疗方法。
本研究获得了国家自然科学基金、中以国际合作研究基金等的资助。论文第一作者为冯俊姣博士, 现为天津师范大学讲师；通讯作者为北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室薛贵教授。
论文：Feng, J., Zhang, L., Chen, C. et al. A cognitive neurogenetic approach to uncovering the structure of executive functions. Nat Commun 13, 4588 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32383-0
论文网址：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32383-0
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Feng, J., Chen, C., Cai, Y., Ye, Z., Feng, K., Liu, J., . . . Xue, G. (2020). Partitioning heritability analyses unveil the genetic architecture of human brain multidimensional functional connectivity patterns. Hum Brain Mapp, 41(12), 3305-3317. doi:10.1002/hbm.25018.
He, Q. H., Xue, G., Chen, C. H., Chen, C. S., Lu, Z. L., & Dong, Q. (2013). Decoding the Neuroanatomical Basis of Reading Ability: A Multivoxel Morphometric Study. journal of Neuroscience, 33(31), 12835-+. doi:10.1523/Jneurosci.0449-13.2013.
Wang, Q., Chen, C., Cai, Y., Li, S., Zhao, X., Zheng, L., . . . Xue, G. (2016). Dissociated neural substrates underlying impulsive choice and impulsive action. Neuroimage, 134, 540-549. doi:10.1016/j.neuroimage.2016.04.010.
薛贵课题组网站：http://cbls.bnu.edu.cn/
