2022年6月24日，王晓群教授、吴倩教授和中国医学科学院基础医学研究所马超教授合作在Cell Research 在线发表题为“Transcriptome dynamics of hippocampal neurogenesis in macaques across the lifespan and aged humans”的研究论文。
成体神经发生过程与大脑功能密切相关，但成体海马神经发生是否在成人和老年人中持续存在至今仍然存在广泛争议。1998年，Eriksson等人首次提出了人脑中成体神经发生的证据：研究人员在注射了BrdU的老年病人海马体中找到了BrdU与成熟神经元共同标记的细胞，证明成体神经发生在人类大脑中持续存在[1]。2018年，著名神经科学家Alvarez-Buylla等人发表文章，称人类海马中新生神经元数量在出生后急剧减少，到老年时几乎检测不到[2]；而在同一时间，Boldrini等人在健康的老年受试者中检测到了大量新生神经元，认为老年海马体中仍然具有产生新生神经元的能力[3]。随后，西班牙马德里自治大学María Llorens-Martín实验室的研究结果显示在老年大脑中依然可以检测到旺盛的神经发生，作者使用了几种不同的固定方式组合和优化的组织处理方法，成功地在健康大脑中检测到了与神经发生相关的标记物，在90岁的健康人的齿状回（DG）中发现了数以千计的未成熟神经元[4]。这些相互矛盾的发现引起了大家的广泛讨论。随着新的检测方案和技术手段的出现和应用，将有助于我们更为深入的探究成人海马神经发生是否在成人和老年人中持续存在，并且可以试图解释之前这些研究之间的差异或分歧。
为了研究灵长类成年及老年海马的细胞组成和分子动态变化，王晓群团队与合作者应用高通量snRNA-seq技术系统地评估了猕猴和人类海马体的细胞异质性和基因表达谱，并在老年猕猴和人类的海马神经源性谱系中，均发现了未成熟神经元细胞群。研究人员经过进一步的分析，深刻阐述了从成体神经干细胞到未成熟，再到成熟神经元的连续发育动态，证实了灵长类成体海马神经干细胞和新生神经元是持续存在的，为证明人类海马成体神经发生过程提供了新的证据（图1）。此外，研究人员通过分析未成熟神经元细胞群，发现STMN1和STMN2在未成熟神经元细胞群高表达，并进一步进行了免疫染色验证，结果显示即使在老年人和老年猕猴的海马体中依然可以检测到新生神经元的分子标记（图2）。研究人员还通过将灵长类海马的测序数据与小鼠进行比较分析，确定了一群灵长类海马神经干细胞特异的基因，并发现 ETNPPL基因为灵长类动物特异性的海马神经干细胞标记。
最后，针对老年的海马体中神经发生数量减少，以及成体神经发生的个体差异，本研究对海马体的微环境进行了分析，发现星形胶质细胞在不同阶段提供诱导成体NSC增殖、静息或者炎症反应的不同信号分子，而在老年海马体中星型胶质细胞的炎症反应状态与神经干细胞的增殖状态呈负相关。因此，该研究表明老年海马体中星形胶质细胞的促炎症状态可能是成体神经发生减少的原因。
论文第一作者为王伟博士，王梦迪，杨萌博士、曾博博士和仇文颖博士，王晓群教授、吴倩教授和中国医学科学院马超教授为共同通讯作者。本研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、科技创新2030重大项目等多个项目的支持。
图1.单细胞转录组揭示老年人海马体中依然有新生神经细胞的持续产生
图2.STMN1和STMN2是灵长类海马新生神经元的分子标记
1. Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Björk-Eriksson, T., Alborn, A. M., Nordborg, C., and D.A. Peterson, et al., Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat. Med., 1998.
2. Sorrells, S.F., et al., Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature, 2018. 555(7696): p. 377-381.
3. Boldrini, M., et al., Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell, 2018. 22(4): p. 589-599 e5.
4. Moreno-Jiménez, E.P., et al., Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2019. 25(4): p. 554-560.
