进化上，杏仁核是皮层双起源的一极，是人类脑功能的核心枢纽，它的生长发育规律对于理解脑至关重要。儿童和青少年杏仁核结构发育异常与众多的精神疾病有关。通过探索健康儿童、青少年时期杏仁核的结构发育，描绘典型的发展标准而监测异常发育，有望帮助脑智发育的风险评估、早期诊断和疗效监控。但以往关儿童和青少年时期杏仁核体积的随龄变化结果存在争议，目前研究极少采用被视为领域“金标准”的手动追踪方法，杏仁核体积的发育规律尚未得到充分验证，自动分割方法的测量偏差如何影响对从童期到青春期的杏仁核体积生长曲线建模，亟待验证。
北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室左西年课题组于2021年10月在发展认知神经科学TOP期刊《Developmental Cognitive Neuroscience》发表“下一代工具（Next Generation Tools）”论文[1]，展示了对大规模纵向样本杏仁核的手动追踪，并对整个学龄期儿童青少年（6-18岁）杏仁核体积的生长曲线的方法变异性进行了系统研究，揭示了学龄期杏仁核的线性生长规律，为未来生长发育图表绘制及其儿科临床实践的应用奠定了基础。
本研究采用被视为“金标准”的手动方法追踪来自中国彩巢项目“成长在中国”加速纵向队列的198名儿童青少年大样本[2,3]，共427次结构MRI 扫描，发现：FreeSurfer的横断流程（CS-FS）和纵向流程（LG-FS）以及volBrain与手动追踪之间杏仁核体积的具有系统性差异，FreeSurfer高估杏仁核体积，volBrain低估杏仁核体积， FSL则是混合模式（图1）。
图1. 五种不同的分割技术中提取的杏仁核结构
此外，研究发现各种自动分割方法在评估发育群体的杏仁核体积方面各有利弊。CS-FS虽然与手动的空间重叠更高，但假阳性率也更高（图2）。LG-FS表现出比较严重的高估，并且与 CS-FS 分割相比，显示出更小的空间重叠和更高的假阳性。相比之下，volBrain总是低估杏仁核体积，虽然与手动的空间重叠率较低，但假阳性率也较低。FSL估计则显示出与手动追踪的不一致。
图2. 基线样本中自动分割与手动追踪的对比
研究还发现，各种自动方法的追踪偏差并不一致，对于越小的杏仁核，自动方法的追踪精度越差（图3）。
图3. 手动追踪的杏仁核体积与自动方法的空间重叠率的关联
根据对手动追踪杏仁核的发育曲线建模显示，尽管男孩的杏仁核比女孩的大，但女孩和男孩的杏仁核均呈线性增长和平行发展模式。与这些轨迹相比，不同自动方法估计的杏仁核体积的生长曲线是不一致的（图4）。使用volBrain提取体积时，发育曲线的形状相似，但非线性指数更高。FreeSurfer导出的体积轨迹具有更多的非线性。FSL导出的轨迹呈倒U形，与手动跟踪方法导出的轨迹差异显著。这些差异表明，评估跨方法分割性能的重要性，尤其是在发育样本中。
图4. 通过手动追踪、volBrain、CS-FS、LG-FS和FSL分割的杏仁核体积发育曲线
总之，该研究揭示了整个学龄期儿童青少年杏仁核的稳定线性生长趋势，统一了非人灵长类和人类杏仁核生长发育曲线，反映了它在整个学龄期的功能发展，不仅为儿童和青少年杏仁核的未来研究提供了实用指南，而且还为转化和教育应用提供了生长发育参照标准的资源。这可以通过标准化建模[4,5]来实现，用于对典型或非典型发育及其与行为表现、学业成绩和临床表现的关联进行个性化症状评估。此外，研究人员还揭示了目前的自动分割工具仍然需要方法学上的改进，推进研发下一代杏仁核分割工具，以实现对儿童青少年发育群体的杏仁核结构的精准追踪。
该论文第一作者为左西年课题组博士生周荃，通讯作者为左西年教授。论文作者还包括北京邮电大学副教授何叶、首都师范大学蒋超博士、中国科学院心理研究所博士后刘思漫，以及中国彩巢计划组。该研究得到了广东省重点领域研发计划（2019B030335001）、北京师范大学启动基金、国家基础科学数据中心“中国脑活体成像数据共享仓库” （NBSDC-DB-15）、北京市科学技术委员会（Z161100002616023, Z181100001518003）等项目的联合资助。
彩巢计划项目组：
http://deepneuro.bnu.edu.cn/?p=163
左西年课题组主页：
参考文献
[1] Zhou et al. (2021) Charting the human amygdala development across childhood and adolescence: Manual and automatic segmentation. Developmental Cognitive Neuroscience, 52:101028.
[2] Liu et al. (2021) Chinese Color Nest Project: An accelerated longitudinal brain-mind cohort. Developmental Cognitive Neuroscience, 52:101020
[3] Yang et al. (2017) Chinese Color Nest Project (CCNP): growing up in China. Chinese Science Bulletin, 62:3008-3022
[4] Holla et al. (2020) Population normative models of human brain growth across development. Science Bulletin, 65:1872-1873
[5] Jia et al. (2021) Small P values may not yield robust findings: an example using REST-meta-PD. Science Bulletin, 66:2148-2152
