2024年6月3日，国际著名医学期刊《BMC Medicine》在线发表了认知神经科学与学习国家重点实验室王延培博士与陶沙教授及合作者的研究论文“The neural and genetic underpinnings of different developmental trajectories of Attention-Deficit/Hyperactivity Symptoms in children and adolescents”。该研究利用从儿童青少年追踪数据使用潜类别混合模型（LCMM）将ADHD症状得分划分为上升-高分组、下降-中分组和稳定-低分组，并阐释了三个分组间的神经和遗传机制，这为ADHD的动态风险监测提供了潜在的生物标记物。

注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）是儿童中最常见的精神疾病之一，影响全球高达10%的儿童。ADHD症状在儿童青少年时期到成年期都经历着复杂的动态变化，有些ADHD儿童发育过程中症状得到缓解，有些ADHD儿童的症状从儿童期持续到成年期，还有些儿童一直未被诊断为ADHD，但是却在成年早期被诊断为晚发型ADHD。识别出ADHD症状的动态变化轨迹，找到决定ADHD症状动态变化的神经和遗传基础，对于早期发现、预防和干预ADHD有着重要意义。

图1. 三种不同类型的ADHD症状发育轨迹

本研究利用487名6-15岁儿童青少年基线和两次追踪的ADHD症状评分采用潜类别混合模型识别出最优分类数为3，包括上升-高分组、下降-中分组和稳定-低分组（图1），且其发育轨迹并未受到品行和情绪等与ADHD高共发问题的影响。另外，上升-高分组在父母受教育水平和综合认识能力得分较低，表明低教育水平和低认知能力表现可能是上升-高分组的危险因素。

随后，使用线性混合模型考察上升-高分组、下降-中分组和稳定-低分组在灰质体积上的组别主效应、年龄主效应及组别与年龄的交互效应。结果发现四个与注意加工密切相关的脑区存在显著的交互作用，其中包括负责抑制控制加工的左侧前扣带回/内侧前额叶、促进将意识集中于外源性注意刺激的右侧下顶叶和负责背腹侧注意网络切换的双侧额中回/前中央回存在显著的交互效应（图2）。这些脑区的灰质体积在下降-中分组表现为随年龄下降或不变；在稳定-低分组表现为随年龄下降或不变；在上升-高分组表现为随年龄上升或无变化（图3）。最后，本研究还使用最新的基于38691例ADHD患者和186843名健康对照者的全基因组关联元分析作为发现数据集计算了ADHD的多基因风险得分，进行组间差异分析发现，上升-高分组>下降-中分组（边缘显著）>稳定低分组（图4）。

图2. 灰质体积在上升-高分组、下降-中分组、和稳定-低分组上的不同发育轨迹。A. 灰质体积的年龄效应；B. 组别效应；C. 年龄和组别的交互效应。

图3. 四个交互作用显著脑区在上升-高分组、下降-中分组和稳定-低分组上的不同发育轨迹

图4. ADHD多基因风险得分在上升-高分组、下降-中分组、和稳定-低分组上的差异

综上所述，本研究利用LCMM基于跨越三年较大规模的纵向数据证实儿童和青少年时期ADHD症状的发展轨迹可以稳定地分为上升-高分、稳定-低分和下降-中分三个组别。利用LME模型，确定注意加工枢纽区域是这些不同发展轨迹的神经基础。这些枢纽区域包括负责抑制控制的左侧前扣带回/内侧前额叶、参与外源性刺激注意的右侧下顶叶以及负责调节背侧和腹侧注意网络调节的双侧MFG/PCG。通过多基因风险得分分析，揭示了表现出上升-高分模式的ADHD症状个体具有最高的ADHD多基因风险得分。这为理解ADHD症状不同发展轨迹提供了神经生物学和遗传学基础，为ADHD风险群体的早期识别、预防和干预提供了重要的遗传和神经生物学依据。

研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金第72批面上及中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。论文第一作者为认知神经科学与学习国家重点实验室助理研究员王延培博士，共同通讯作者为陶沙教授和王延培博士。论文的合作者包括北京师范大学董奇教授、贺永教授、秦绍正教授，北京大学高家红教授、门卫伟博士，北京回龙观医院谭淑平教授以及国家重点实验室博士研究生马磊磊、刘宁宇、硕士研究生王笳力和丁羽殷。

论文链接：

Wang, Y., Ma, L., Wang, J., Ding, Y., Liu, N., Men, W., Tan, S., ... & Tao, S. (2024). The neural and genetic underpinnings of different developmental trajectories of Attention-Deficit/Hyperactivity Symptoms in children and adolescents. BMC medicine, 22, 223 . https://doi.org/10.1186/s12916-024-03449-1

前期相关论文：

Wang, Y., Ma, L., Wang, J., Ding, Y., Men, W., Tan, S., ... & Tao, S. (2024). Connections between the middle frontal gyrus and dorso-ventral attention network associate with the development of attentional symptoms. Biological Psychiatry. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.04.019

Wang, Y., Guan, H., Ma, L., Luo, J., Chu, C., Hu, M., ... & Tao, S. (2023). Learning to read may help promote attention by increasing the volume of the left middle frontal gyrus and enhancing its connectivity to the ventral attention network. Cerebral Cortex, 33(5), 2260-2272.