学龄前儿童脑结构和功能联接组如何发育
2017年8月，北京师范大学贺永课题组在国际顶尖神经科学类杂志《Trends in Neurosciences》受邀发表了关于学龄前儿童脑发育联接组的长篇综述论文（“Developmental Connectomics from Infancy Through Early Childhood”）。该论文是由北京师范大学曹淼博士和贺永教授以及美国宾夕法尼亚大学的黄浩教授合作完成。
人脑的结构和功能在儿童早期阶段经历了高度动态、精细复杂的成熟过程。这些变化不仅为理解这一阶段的认知和行为发展提供了重要的神经科学解释，而且对青少年期甚至成年期的认知能力和学习能力表现产生重要影响。早在20世纪初期，神经解剖学家们已经能够通过尸检脑组织考察胎儿和婴幼儿阶段的脑结构发育特点，这为认识脑的早期发育规律提供了大量的知识和线索。近年，基于无创的先进脑成像技术和人脑联接组学计算方法的快速发展，研究者们已经能够探索活体人脑的结构和功能联接模式，为解析人脑神经环路的早期发育规律提供了前所未有的机遇。
在该综述论文中，作者们首先强调了多模态神经影像技术和人脑联接组学计算框架（图1）在儿童早期脑发育研究中的重要价值。特别地，他们通过总结近十年来学龄前儿童（从20孕周到5岁）脑联接发育方面的研究工作（图2），提出了脑网络早期发育可能遵循的五个重要规则（图3）：
（1）人脑网络的信息分离和信息整合向优化的平衡模式发育
研究表明，健康成年人的脑网络可以通过“小世界”计算模型进行描述，即局部脑区之间联接稠密，同时任意两个脑区之间可通过少数联接进行快速沟通。这种网络结构在促进信息分离和信息整合的同时，降低了维持高效沟通的成本。文章指出，“小世界”脑网络结构在妊娠晚期起就已经出现，但是局部的信息传输和全局网络效率之间的平衡随着发育不断优化，主要表现为脑区之间的联接从相对随机化发育为更为有序的功能系统。对“小世界”组织结构起重要支撑作用的核心脑区和模块化结构，虽然在婴幼儿脑网络中已经存在，但随着发育发生了快速的改变。
（2）人脑网络经历从初级系统到高级系统的发育顺序
在该年龄阶段，不同脑区之间的发育模式存在着显著差异。总的来讲，在出生之前，快速发育的脑区主要是负责初级功能的感觉运动、听觉、视觉等区域；在出生后，负责高级认知功能的联合皮层脑区开始迅速发育。不同脑区具有的特定发育顺序不仅使得婴幼儿在出生时具备了基本生存所必需的神经结构基础，而且使得高级认知功能的发展易受到基因和环境复杂的交互作用影响。
（3）人脑网络的结构联接模式比功能联接模式更早成熟
尽管作者们认为人脑结构和功能网络的发育均遵循着从初级系统向高级系统发育的次序，但是它们成熟的时间点各不相同。总体表现在人脑结构网络成熟早于脑功能网络。特别地，脑结构网络的核心脑区分布在出生时达到和成人较为相似的程度，而脑功能网络在出生时远未成熟，其核心脑区主要分部在初级区域，即使到2岁时仍和成人的核心脑区分布有着较大差异。进一步，作者们强调人脑结构和功能网络之间的耦合关系可能随着发育不断增强。
（4）人脑网络的发育表现出明显的个体差异
在该发育阶段，人脑结构和功能网络已经存在个体差异，这些差异潜在的影响了认知和行为上的不同。成人脑功能联接在联合皮层区域比初级区域具有更大的个体差异，该模式大概在37孕周已经出现。早期发育阶段的个体脑联接组的差异可以预测后期的行为表现和认知能力，例如1岁时丘脑和凸显网络的功能联接强度能够预测2岁时的一般认知能力发展，新生儿结构网络信息分化的能力与2岁和4岁时的行为表现有显著相关。
（5）人脑网络在该发育阶段的高可塑性带来高脆弱性
人脑的网络结构在早期发育阶段具有高的可塑性，这为学龄前儿童的快速学习提供了重要的神经结构基础，但同时也极易受到风险因素和神经精神疾病的影响。作者们重点介绍了早产和孕期母亲接触尼古丁、酒精或毒品等对脑联接发育模式的影响。同时，他们强调，某些儿童精神疾病（如孤独症、儿童注意缺陷多动障碍）在该发育阶段脑网络就已表现出异常。
文章指出，欧盟和美国近期相继启动了“人脑发育联接组项目”（Developing Human Connectome Project）和“婴幼儿脑联接组计划”（Baby Connectome Project），反映了国际上对儿童早期脑发育研究的关注。然而，人脑发育联接组学研究目前仍处于起步阶段，其面临的重要挑战和未来的发展方向主要包括：基于神经影像的人脑网络动态发育的微观和生理基础，微观、介观和宏观不同尺度下脑网络发育的关系，脑结构和功能网络的早期发育如何相互影响，脑网络的发育如何受到基因和环境复杂交互作用的影响，脑网络早期发育模式如何影响学龄期及成人期的认知和行为发展以及学习和技能的获取。人脑发育联接组学有望为将来的儿童学龄前期和学龄期教育提供脑科学依据，并对发育性脑疾病（如孤独症、儿童注意缺陷多动障碍）的病理生理机制探索具有重要价值。
该综述论文第一作者为贺永课题组博士后曹淼博士，通讯作者为贺永教授，来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室、神经影像大数据与人脑联接组学北京重点实验室、麦戈文脑科学研究院。该研究得到教育部长江学者特聘教授基金、国家自然科学基金重点国际合作研究项目和美国NIH项目等资助。
图1：脑发育联接组学研究框架
图2：学龄前儿童脑发育联接组研究概况
图3：学龄前儿童脑联接组发育模型：信息分离和整合的不断优化、初级脑区发育早于联合皮层脑区、结构网络成熟早于功能网络等
参考文献：
Cao, M., Huang, H., He, Y. (2017) Developmental Connectomics from Infancy through Early Childhood. Trends in Neurosciences. 40(8):494-506.
