2026年6月17日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室、IDG/麦戈文脑科学研究院隋婧研究员、姜荣涛研究员团队及合作者在 Research 发表题为“Multisite Chronic Pain Reveals Neuro–Immune–Metabolic Dysregulation across Rheumatoid Arthritis and Depression” 的研究论文。该研究是课题组前期疼痛—抑郁及多模态研究工作的延伸。团队前期发现多部位慢性疼痛与抑郁发生风险密切相关，并通过孟德尔随机化分析支持多部位综合慢性疼痛对抑郁发病的潜在因果作用。在此基础上，本研究进一步将多部位慢性疼痛置于类风湿关节炎与抑郁共病的研究框架中，系统揭示了其背后共同的神经—免疫—代谢失调机制。
类风湿关节炎是一种以系统性炎症、关节损伤和长期疼痛为主要特征的自身免疫性疾病，患者常伴随显著抑郁症状；抑郁也可能增加后续免疫异常和慢性疼痛风险。长期以来，二者多被视为分属风湿免疫科和精神心理科的疾病，其共同生物学基础仍不清楚。慢性疼痛，尤其是多部位慢性疼痛，在两类疾病中均十分常见。那么，它是否不仅是临床症状，更是连接免疫异常、代谢紊乱和情绪障碍的重要系统性表型？
图1｜研究设计与整体分析框架
为回答这一问题，研究团队利用 UK Biobank 大规模人群数据，整合59项血细胞计数和血液生化指标、168项代谢组指标、2920种血浆蛋白，以及脑结构影像、遗传风险评分、健康相关行为和长期随访信息，构建了以多部位慢性疼痛为核心的多组学分析框架。团队先在健康对照人群中建立多组学融合模型，识别疼痛相关外周血分子特征；再将这些特征投射到抑郁、类风湿关节炎、共病及未来新发疾病人群中，评估其疾病相关性、前瞻性预测价值和潜在机制作用。
图2｜多部位慢性疼痛相关的外周多组学特征
研究发现，多部位慢性疼痛相关分子特征横跨血液生化、代谢组和蛋白质组三个层面。血液生化层面包括血小板计数、γ-谷氨酰转移酶和性激素结合球蛋白等；代谢组层面涉及胆固醇、甘油三酯、脂蛋白相关脂质、脂肪酸和白蛋白等；蛋白质组层面识别出119种相关血浆蛋白，包括 FGF21、LEP、IL6、HNMT、MME 等。这些信号共同指向炎症反应、脂质代谢、能量代谢和神经免疫调控。进一步分析显示，这些多组学特征在不同疾病状态中呈阶梯式变化：健康对照最低，抑郁患者升高，类风湿关节炎患者进一步升高，共病人群异常最显著。未来新发抑郁和类风湿关节炎人群在基线时也已出现类似异常，提示相关外周分子特征可能早于临床疾病发生而改变。
图3｜多组学特征与抑郁及类风湿关节炎发病风险的前瞻性和因果关联
在长期随访分析中，研究团队发现类风湿关节炎与抑郁之间存在双向风险关联：基线患有类风湿关节炎的个体未来发生抑郁的风险更高，而基线存在抑郁的个体未来发生类风湿关节炎的风险也更高。多部位慢性疼痛相关的血液生化、代谢组和蛋白质组特征均与未来新发抑郁和类风湿关节炎风险相关，并在二者双向关联中发挥部分中介作用。孟德尔随机化分析进一步显示，HNMT 可能是抑郁风险相关因子，FGF21 可能是类风湿关节炎风险相关因子，MME 可能对抑郁具有保护作用；血小板计数、FGF21 和 HNMT 在类风湿关节炎和抑郁相关分析中均被识别为共享因素。功能富集和蛋白互作网络分析显示，多部位慢性疼痛相关蛋白主要富集于类风湿关节炎相关通路、代谢通路，以及精神健康和代谢疾病相关基因集合；其中，IL6、LEP、SHBG、GHRL 和 ADIPOQ 等分子位于蛋白互作网络的关键节点。
图4｜多组学特征与脑结构、遗传风险评分和健康相关表型的关联
研究进一步发现，多部位慢性疼痛相关多组学特征与脑结构改变、遗传风险评分和健康相关行为广泛关联。血液生化特征主要与皮层厚度降低相关，涉及岛叶、颞叶、扣带回和感觉运动相关区域；代谢组特征主要与白质微结构完整性降低相关；蛋白质组特征则与左侧短岛回皮层体积降低相关。此外，这些特征还与多种自身免疫疾病、脂质代谢和抑郁相关遗传风险有关。健康行为分析显示，吸烟与更高疼痛相关多组学负担相关，而鱼类摄入和身体活动则与较低负担相关。
图5｜连接类风湿关节炎与抑郁的多部位慢性疼痛整合框架
本研究从多组学、脑影像、遗传和健康行为等多维层面，系统揭示了多部位慢性疼痛在类风湿关节炎与抑郁共病中的桥梁作用；提出了多部位慢性疼痛不仅是临床症状，也是反映神经—免疫—代谢协同失调的系统性表型。这一发现为理解免疫疾病与精神障碍之间的脑—体交互机制提供了新框架，也为未来开展早期风险识别、跨学科评估和个体化干预提供了潜在参考。
北京师范大学博士生王倩为论文第一作者，隋婧研究员和姜荣涛研究员为通讯作者。该研究由北京师范大学牵头，联合国内外多家科研机构合作完成，得到了国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等项目的资助。
论文链接
Wang Q, Tian YE, Zalesky A, Wang P, Fu Z, … Jiang R, Sui J (2026) Multisite chronic pain reveals neuro–immune–metabolic dysregulation across rheumatoid arthritis and depression. Research 9:1298.
Jiang R, Rosenblatt M, Qi S, Calhoun VD, Wang Q, … Scheinost D, Sui J (2026) The metabolomic signatures mediate associations between physical frailty and metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease. Science Advances 12:eaeg4939.
Jiang R, Geha P, Rosenblatt M, Wang Y, Fu Z, … Spann MN, Scheinost D (2025) The inflammatory and genetic mechanisms underlying the cumulative effect of co-occurring pain conditions on depression. Science Advances 11:eadt1083.
Shan X, Xu M, Zhi D, Qi S, Jiang R, … Calhoun VD, Sui J (in press) ADHD polygenic risk converges on reproducible neuroimaging signatures predicting core behavioral phenotypes. Nature Mental Health.
Sui J, Qi S, van Erp TGM, Bustillo J, Jiang R, … Jiang T, Calhoun VD (2018) Multimodal neuromarkers in schizophrenia via cognition-guided MRI fusion. Nature Communications 9:3028.
