2022年3月10日，Science Bulletin刊出了题为《Connectome Computation System: 2015-2021 updates》的新闻观点（News & Views）[1]，介绍了左西年课题组前期研发的人脑连接组计算系统CCS近五年来的新进展，并发布了相关更新。
CCS于2015年发布于Science Bulletin的创刊号[2]，并于2016年获该刊首届最佳论文奖。该系统采用模块化、层级式的设计架构，将宏观尺度的人脑连接组计算分为三个等级（图1）：H1）数据清理和预处理，H2）个体连接组图谱绘制，H3）数据挖掘和知识发现。自发布以来，CCS不断根据人脑连接组学领域快速发展需要，特别是聚焦人脑发育神经影像，不断更新和完善上述模块化功能，限于篇幅，这一新闻观点主要介绍了其中的六大系统功能的更新。
图1. CCS软件系统的功能层级架构
一、随着全球大型神经影像数据共享的推动，保护个体隐私成为科学伦理的重要需求，其中可识别的面部特征对于脑影像数据共享的匿名化至关重要。新版本CCS增加了面部遮罩工具，对个体的面部信息进行匿名化。课题组近期的研究表明，实现面部遮罩时使用中国人脑模版，相比西方人脑模版，影像数据匿名化的效果更优，反之亦然。为此，CCS更新中发布了由中国人脑连接组项目(CHCP)及中国彩巢项目“成长在中国”（devCCNP）构建的中国人脑模板(https://github.com/zuoxinian/CCS/tree/master/templates)，也提供了其他年龄段模版。
二、定量化的脑成像分析关键是精确脑提取或颅骨剥离，特别是对脑形态的精准测量，如皮质厚度和表面积。在2015年发布的版本中，CCS首先使用空间自适应非局部平滑方法对磁共振脑图像进行降噪，然后使用FreeSurfer并配合适当的手动干预来进行颅骨剥离。这一过程需要多个工具平台和人工的配合，耗时耗力，难以满足大数据处理需求。虽然在线化计算系统volBrain整合了这一降噪过程，然而CCS研发团队发现：对数据进行面部匿名化后，volBrain的脑提取和颅骨剥离的性能大受影响。为此CCS更新了H1模块，采用基于深度学习方法对面部匿名化以后的脑影像数据的进行颅骨剥离，通过使用devCCNP的头部和脑部磁共振图像，训练了多个U-net模型用于中国学龄儿童青少年脑成像数据颅骨剥离。另外，新版CCS已将非局部扩散的降噪功能与上述颅骨剥离模型相结合，提高了系统功能一体化。
三、脑功能的实现依赖于不同频段的神经振荡，它们产生了多个频段的大脑节律，分别对应特定的生理过程。CCS更新中包含了一个带有图形界面的开放工具包DREAM[3]，用于解码大脑系统中的这些多频段神经振荡。DREAM利用采样参数可以精确地计算出可解码频带的数目和范围，是一种可靠而有效的工具，来解码静息状态脑功能信号的多个频率窗口，研究大脑自发的神经波动。如图2，是CCS对人脑连接组计划HCP中一名志愿者的左侧杏仁核血氧依赖信号进行解码的结果，这直观显示了静息态功能磁共振信号的多频段波动特性。
图2. DREAM解码多频段杏仁核静息态血氧依赖信号波动
四、CCS更新了个体化连接组图谱计算模块，将计算数学中网络代数算法的新进展应用于脑网络的测量计算。CCS2015年版本实现了基于脑连接的多个网络中心度测量指标，可以表示为脑图邻接矩阵A的函数，CCS2021则将逐步功能连接作为基于连接步数方法的一个例子，以展示如何通过引入不同类型的连接路径来更新脑网络中心度测量指标，以刻画脑网络对应的信息传递特性。具体来说，对于给定的种子脑区作为起始节点，任意一个节点的n步连接是指该节点与种子节点之间长度为n的路径，CCS可以快速计算非回溯行走（即从一节点出发经过某一路径后不再往回走以到达终点）的连接测量。在图3中，展示了在全脑400个皮层分区的尺度下，基于上述HCP志愿者脑功能邻接矩阵所估计的不同长度（1、9、17和25）普通行走(wSFC)和非回溯行走(pSFC)的逐步功能连接图谱。
图3. 人脑逐步功能连接图谱计算（种子点位于左侧感觉运动网络，白色球所示位置）
五、CCS2021也更新了信度模块，使用线性混合模型(LMM)实现了类内相关系数(ICC)的估计。通常，ICC计算是在重复测量方差分析(rANOVA)框架下实现的，即ICC等于受试者间均方(MSb)与受试者内均方(MSw)之差与二者之和的比值。然而在实际样本中，当受试者间MSb低于MSw时，上述方法将导致ICC为负值。为了克服这一问题，新版本采用LMM和限制性最大似然(ReML)估计方法，确保了非负ICC值，避免出现在方差分析框架下不可解释的ICC负估计。新LMM框架同时提供了在同一模型中处理不同水平的混淆变量(如个体水平的年龄、性别及多次扫描中的头动)的灵活性。因此，用户可以指定混淆变量，并将其作为协变量包含在模型中来处理[4]。更新后的信度模块包含了所有经典ICC的不同类型，也提供了在线计算（http://ibraindata.com/research/reliableFNN/reliabilityassessment），不需预先指定模型。
六、CCS2021也实现了常模建模方法(NMM)。这一方法的灵感来自于儿科临床实践中生长发育图表（https://github.com/zuoxinian/CCS/tree/master/H3/nmm），可推广到大脑毕生发展图表。具体来说，给定一个个体的大脑指标X，它的标准d分可以通过将X叠加到与个体年龄和性别匹配的标准图表上而得到。这类分数被定义为标准版本的z分数。这一方法通过控制年龄和性别(也包括其他因素)的影响，将小样本研究与具有代表性的健康大样本相结合，比普通方法(如病例-对照)更具有现实应用和转化意义。研究表明NMM在难以招募健康对照 (如罕见临床疾病等条件)的实验设计中具有极大的应用前景。研发团队已通过CCS官网（https://github.com/zuoxinian/CCS/tree/master/H3/GrowthCharts）分享了一系列关于学龄儿童青少年(6-18岁)大脑发育的生长图表。
稳定高效的神经影像计算已经成为各类大型国家和地区脑科学计划的核心需求，当前领域内各类计算软件的差异性已经逐步引起重视[5]，近期的一项人脑功能磁共振数据分析软件的一致性研究发现，ABCD-BIDS（美国儿童脑计划的计算分析工具）、CCS、C-PAC和fMRI-Prep之间的处理结果的一致性近乎完美[6]。CCS研发由一支高度学科交叉的团队长期合作完成，包括北京工业大学理学部应用数学研究所、北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室、美国儿童心理研究所、国家基础科学数据中心、首都师范大学心理学院、中国科学院心理研究所、太原理工大学计算机学院等多个单位的团队成员。
参考文献
[1] Xing X, Xu T, Jiang C, et al. Connectome computation system: 2015–2021 updates. Science Bulletin 2022; 67(5): 448-451.
[2] Xu T, Yang Z, Jiang L, Xing X, Zuo XN. A Connectome Computation System for discovery science of brain. Science Bulletin 2015; 60(1): 86-95.
[3] Gong ZQ, Gao P, Jiang C, Dong HM, White T, Castellanos FX, Li HF, Zuo XN. DREAM: A Toolbox to Decode Rhythms of the Brain System. Neuroinformatics 2021; 19(3): 529-545.
[4] Jiang C, Betzel R, He Y, Wang YS, Xing XX, Zuo XN. Building functional network neuroscience for reliable individual differences. Research Square 2021; preprint version, doi: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-918598/v1.
[5] Botvinik-Nezer R, et al. Variability in the analysis of a single neuroimaging dataset by many teams. Nature 2020; 582(7810): 84-88.
[6] Li X, et al. Moving Beyond Processing and Analysis-Related Variation in Neuroscience. bioRxiv 2021; preprint version, doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.01.470790
左西年课题组供稿
