科研进展
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  • 舒友生团队在Nature Communications发表研究论文揭示兴奋性自突触(Autapse)作为神经元簇状发放的新机制
     
            大脑皮层由数目庞大的多种神经元组成。其中,释放兴奋性神经递质谷氨酸的锥体细胞(Pyramidal cell)是皮层的主体神经元,发出的轴突主要投射至其他脑区;释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的神经元主要是中间神经元,发出的轴突仅在其胞体所在的局部脑区形成分枝。神经元之间通过突触连接形成各种功能神经环路、执行计算功能,解析神经环路的连接规律是当今神经科学的研究热点。有一种特殊的突触结构称为自突触(Autapse或Auto-synapses),是神经元的轴突与自身的树突或胞体形成的突触连接。由于自突触在人工培养的神经元上常常被观察到,而且突触数目很多,所以也被认为是一种错误的或冗余的突触连接模式。
     
            舒友生团队已有的研究发现,抑制性的自突触存在于特定类型的中间神经元—快发放神经元(江漫等, PLoS Biology, 2012)。GABA能自突触在调节自身动作电位发放的准确性方面起到重要作用。虽然形态学的研究发现兴奋性锥体细胞也存在自突触,但是一直没有生理学的证据表明这些自突触结构是否有功能,是否调节神经元的信号处理。这些问题一直没有被解析,部分原因可能在于锥体细胞的动作电位(或电流)的时程较长,自突触介导的突触后反应与动作电位(或电流)在时间上存在重合。因此,不易检测到自突触的突触后反应。
     
            为了克服这一难题,舒友生团队采用独特的轴突膜片钳记录技术(Nature, 2006),通过同时记录一个神经元的胞体和轴突,并在靠近胞体的一端用双光子激光将轴突烧断,从而阻断了动作电流从轴突回传到胞体,但并不影响其传到轴突末梢,介导突触传递。此时,如果自突触存在,刺激轴突便能在胞体上记录到清晰的自突触电流(图1)。利用该方法,他们在小鼠前额叶皮层发现自突触选择性地出现在第V层的大锥体细胞中,特别是那些投射到皮层下脑区的锥体细胞拥有更多的自突触(约85%往缰核投射的细胞和60%往脑桥核投射的细胞,存在自突触)。第V层中往对侧皮层投射的神经元和第II、III层的锥体神经元却很少有自突触。在外科手术切除的成年人类的额叶组织中,也有约30%的第V层锥体细胞拥有自突触。这些结果表明兴奋性自突触选择性地存在于特定类型的锥体细胞中,而且是包括人在内的哺乳动物皮层锥体细胞的共性结构。
     
            该研究进一步发现,与神经元之间形成的突触不同,自突触的突触后反应强度非常大(约5倍于相邻两个锥体细胞间突触的强度)。令人诧异的是,自突触电流中只有AMPA成分,没有NMDA成分,提示其受体组成与常规突触不同。
     
            那么自突触的有什么样的生理功能呢?通过电导钳(Dynamic clamp)实验发现,增大自突触强度,细胞簇状发放增加。与此相印证,药物阻断自突触传递后,细胞的簇状发放减弱。研究还发现,只有AMPA成分的自突触缩短了细胞整合其他突触输入的时间窗口,使得细胞成为非常好的重合事件检测器(Coincidence detector)。
     
            综上,自突触具有突触传递功能,其形成具有细胞特异性;自突触的激活可增强神经元的反应性,促进簇状发放,并且有利于对重合事件的检测。因此,自突触在调节神经元信号处理方面发挥重要作用。这项研究有力地证明了自突触不是冗余的,不是随机的,而是与细胞类型的功能相适应的重要结构。细胞的簇状发放有利于提高突触传递的忠实性和非线性整合,从而有效地把皮层信息往皮层下核团传递,增强脑区间的功能性连接(Functional connectivity,图2)。在一些脑疾病中,脑区间功能连接出了问题(如孤独症等),自突触的结构和功能变化可能是其病理基础。在接下来的研究中,舒友生实验室拟着手研究孤独症、精神分裂等疾病状态下自突触的结构和功能变化,为深入揭示这些脑疾病的发病机理提供新的思路。
     
            该研究主要由博士研究生柯蔚、何全胜,以及尹璐萍博士和郑芮博士合作完成,都为共同第一作者。该论文也是北京师范大学与三博脑科医院的合作成果, 获得国家自然科学基金重点项目和面上项目的经费支持(项目编号:31430038、31630029、 31661143037、81571275)。

    图1. 轴突激光烧断技术揭示兴奋性自突触的存在。A(左)实验示意图;(中)轴突-胞体双记录,白色箭头为激光烧断的位置,白色三角为自突触的位置;(右)自突触的放大图。b胞体记录显示激光烧断后能观察到清晰的自突触电流。

    图2. 兴奋性自突触及其功能。自突触仅表达谷氨酸的AMPA受体,不表达NMDA受体。自突触促进神经元的簇状发放,增强脑区间的功能性连接。