科研进展
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  • X染色体如何影响人脑结构与功能
     

    20176月,北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的龚高浪研究组在国际著名神经科学类杂志《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》发表长篇论文“Mapping the effect of the X chromosome on the human brain:neuroimaging evidence from Turner syndrome”。论文综述了利用活体神经影像技术与特纳综合征模型,解析X染色体对人脑结构与功能作用模式的国内外研究进展以及对未来的展望。该论文由博士生赵晨曦和龚高浪教授合作完成。 

    X染色是人类基因组中备受关注的一条染色体,它不仅能够决定人类的性别,同时也在人脑发育和智力水平发展过程中发挥着至关重要的作用。研究发现许多的人类精神疾病和智力障碍都与X染色体的异常相关。为了研究基因对脑与行为的影响模式,传统神经生物学研究者对模式动物施以基因敲除手段(Knock out),通过比较这些经过基因敲除的动物与未敲除的对照个体在神经系统/行为水平的差异,从而建立被敲除基因与神经系统/行为表现的相互关联。在非常罕见的一部分女性人类群体中,两条X染色体中的一条会呈现先天性的部分或完全缺失,该类群体被定义为特纳综合征(Turner syndrome)。类比于基因敲除模式动物的实验范式,特纳综合征可以被视为人类X染色体的自然敲除模型,这为研究X染色体对人脑与认知行为的作用模式提供了宝贵的研究机会,多模态神经影像技术则提供了可行性的活体人脑测量手段。

    在该综述文章中https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.05.023,论文[1])作者们首先系统回顾了关于特纳综合征的已有神经影像学研究结果,从脑灰质形态、脑白质完整性、脑功能激活与功能连接、以及脑-行为关系等方面进行了全面归纳,总结了X染色体对人脑与行为的影响规律和模式。已有研究结果表明,X染色体能大范围、多维度的影响人脑结构与功能,在人类视空间系统(顶-枕区域)和社会认知系统(杏仁核、前额叶皮层、颞叶区域、前扣带皮层等)的效应尤其明显。针对存在的混杂因素(如核型、激素治疗、基因印记效应等),作者们也进行了深入分析和讨论。在此基础上,作者们对该领域的未来研究方向和值得关注的脑影像表型等进行了探讨和展望;强调了“X染色体-人脑影像-认知行为”通路研究中的两种模型:中介模型和调节模型;并提出了基于不同遗传尺度(染色体、基因、核苷酸)的其他研究思路和范式(下图1)。这些未来展望为系统揭示X染色体对人类神经系统与认知行为的作用模式提供了创新性参考,同时为其他影像遗传学的研究提供了新思路。

    在该领域的具体研究方面,龚高浪课题组自2012年起,在北京师范大学脑成像中心陆续采集了大量特纳综合征女孩(10-18岁)的多模态磁共振影像数据,并于近期取得了多项研究发现和重要成果,代表性工作包括:

    1)揭示了X染色体缺失对人脑灰质形态学特征与脑白质微观结构影响的空间模式,并发现大脑皮层厚度与智力分数的相关关系受到X染色体的调控(https://doi.org/10.1093/cercor/bhu079,论文[2], 下图2)

    2)发现了X染色体缺失对于杏仁核形状的影响:相对正常女性群体,特纳综合征女性的杏仁核外侧基底部区域呈现出更向外凸的形变趋势,这可能与其社会认知能力低下的神经生理机制相关(https://doi.org/10.1111/cns.12482)

    3)发现X染色体缺失会导致特定的静息态功能子网络异常,该子网络包含三个子模块,其中第二个子模块的内部功能连接降低与特纳综合征女孩的数学能力降低存在显著相关(https://doi.org/10.1093/cercor/bhv240,论文[4], 下图3)

    上述研究发现为理解X染色体对人类神经系统的作用模式提供了重要实验数据,相关研究范式和影像方法也为其他遗传影像学研究提供了重要参考。上述研究工作与论文成果得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市科委等机构的科研资助。
     


    1. 解析X染色体对神经系统作用模式的可行研究范式框架图


    2. X染色体对人脑皮层厚度与智力水平之间的关系起到调控作用


    3. X染色体缺失影响人脑静息态的特定功能网络子模块,该模块内连接强度降低与特纳综合征女孩的数学能力损伤显著相关。

     

    1. Zhao, C., Gong, G.* (2017). Mapping the effect of the X chromosome on the human brain: Neuroimaging evidence from Turner syndrome. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 80: 263-275.

    2. Xie, S., Zhang, Z., Zhao, Q., Zhang, J., Zhong, S., Bi, Y., He, Y., Pan, H., Gong, G.* (2015). The Effects of X Chromosome Loss on Neuroanatomical and Cognitive Phenotypes During Adolescence: a Multi-modal Structural MRI and Diffusion Tensor Imaging Study. Cerebral Cortex, 25: 2842-2853.

    3. Li, S., Xie. Y., Li, H., Li, X., Zhang, Z., Zhao, Q., Xie, S., Gong, G.* (2016). Morphological Changes of Amygdala in Turner Syndrome Patients.CNS Neuroscience & Therapeutics, 22: 194-9.

    4.  Xie, S., Yang, J., Zhang, Z., Zhao, C., Bi, Y., Zhao, Q., Pan, H., Gong, G.* (2017). The Effects of the X Chromosome on Intrinsic Functional Connectivity in the Human Brain: Evidence from Turner Syndrome Patients. Cerebral Cortex, 27: 474-484.